蒋明医生的科普号

皮肤T细胞淋巴瘤简介皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma, CTCL）属于结外非何杰金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）中的一种，是原发于皮肤的由T淋巴细胞克隆性增生造成的疾病，由一组临床表现、组织学特征、及病程预后各不相同的疾病组成[1]。皮肤T细胞淋巴瘤占所有原发性皮肤淋巴瘤的75%-80%。近十年来，随着人们对淋巴瘤认识的深入，一些新的类型被发现，同时淋巴瘤的分型在不断的更新和进步。与其他部位的淋巴瘤相比，皮肤淋巴瘤的皮损易于发现并能及时进行活检，在疾病的诊断、分类及治疗方面发挥着重要作用。分类随着人们对皮肤T细胞淋巴瘤认识的不断深入，对如此复杂各异的疾病谱系进行正确的分类成为了重要的问题。最新的分类系统依据疾病的临床表现、肿瘤细胞的形态学以及细胞的生物学特性，将世界卫生组织（WHO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的两套分类方法结合起来，在2005年对皮肤T细胞淋巴瘤进行了新的分类（WHO-EORTC分类）[2]，见表1。在新的分类中，曾经被归为MF中一个亚型的Sézary综合症被单独分为新的类型。表1. 2005年WHO-EORTC皮肤T细胞淋巴瘤分类蕈样肉芽肿蕈样肉芽肿的变异亚型 亲毛囊性的蕈样肉芽肿 Paget样网状细胞增生症 肉芽肿性皮肤松弛症Sézary综合症成人T细胞白血病/淋巴瘤原发性皮肤CD30+淋巴细胞增生性疾病 原发性皮肤渐变性大细胞淋巴瘤 淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，未定类型 原发性皮肤侵袭性亲表皮性CD8+T细胞淋巴瘤* 皮肤γ/δT细胞淋巴瘤* 原发性皮肤CD4+小/中等大小多形性T细胞淋巴瘤** 暂时的分类根据以上分类，WHO-EROTC进一步将皮肤T细胞淋巴瘤分为了“惰性”和“侵袭性”两类[2]。两类皮肤T细胞淋巴瘤的发病率和5年生存率见表2。表2. 皮肤T细胞淋巴瘤的发病率及生存率WHO-EORTC分级占皮肤淋巴瘤频率（%）5年生存率（%）惰性生物学特征的 蕈样肉芽肿5488蕈样肉芽肿的变异型 亲毛囊型蕈样肉芽肿680 Paget样网状细胞增生症1100 肉芽肿性皮肤松弛症< 1100原发性皮肤CD30+淋巴增生性疾病 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤1095 淋巴瘤样丘疹病16100皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤182原发性皮肤CD4+小/中等多形性T细胞淋巴瘤375侵袭性生物学特征的 Sézary综合症424成人T细胞白血病/淋巴瘤不清不清结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型1< 5原发性皮肤侵袭性亲表皮性CD8+T细胞淋巴瘤< 118皮肤γ/δT细胞淋巴瘤1< 5原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，未定类型316发病机制目前皮肤T细胞淋巴瘤的发病机制尚不清楚。除成人T细胞白血病/淋巴瘤被认为与人类嗜T细胞病毒（HTLV）有关，结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型被认为与Epstein-Barr病毒（EBV）有关以外，其他类型的皮肤T细胞淋巴瘤尚未发现明确的相关环境因素。皮肤归巢T细胞的免疫学异常、细胞遗传学异常、细胞对凋亡的抵抗是皮肤T细胞淋巴瘤发病的重要机制。诊断1. 组织病理学对怀疑有皮肤T细胞淋巴瘤的患者首先要进行皮肤活检进行组织病理学诊断，以排除良性淋巴细胞增生性疾病。部分皮肤T细胞淋巴瘤，如蕈样肉芽肿进展缓慢，在临床和组织学上可多年均无特异性改变，所以必要时需多次多点取材以取到最具有疾病代表性的皮损。2. 免疫表型利用石蜡或冰冻切片做免疫组织化学检查在淋巴瘤的诊断和分类中起着极其重要的作用。运用抗原抗体反应可以区分肿瘤细胞的来源，并在疾病的分类分型中起到重要作用。3. T细胞受体基因重排分析近年来，T细胞受体（T cell receptor, TCR）基因重排分析在淋巴瘤的诊断和分级中应用愈来愈广泛，目前常用的是Southern印记法或PCR法。通过这一方法可以鉴别皮损中增生的细胞是否为克隆性的T细胞，对疾病的良恶性诊断起到重要作用。然而，克隆性T细胞亚群的存在并不是判断疾病良恶性的绝对指标，应该结合临床表现及组织性表现综合判断，做出正确诊断。4. 分类及分期一旦确诊了皮肤T细胞淋巴瘤，就必须明确其类型。因根据临床表现、组织病理学表现、免疫表型及T细胞受体基因重排分析等明确疾病的诊断。此外，还需要掌握正确的分期方法来区分皮肤T细胞淋巴瘤和有受累的系统性淋巴瘤。分期方法要根据皮肤T细胞淋巴瘤具体类型而定。常规的分析常常需要涉及到全血细胞计数、血液生化、淋巴结活检、骨髓活检、胸腹部CT检查等[3]。参考文献[1] Hwang ST, Janik JE, Jaffe ES, Wilson WH. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Lancet. 2008;371:945-57.[2] Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005;105:3768-85.[3] 朱学骏，王宝玺，孙建方，项蕾红主译. 皮肤病学2011年1月第一版; 北京大学医学出版社.

最新一项华盛顿州立大学研究人员完成的研究证实超过40个植物来源的化合物可以开启减缓癌细胞扩散的基因。华盛顿州立大学教授Gary Meadows等人表示：癌细胞的扩散是最常见的疾病致命，饮食、营养成分和植物来源的化学品的出现开辟了许多攻击癌症的途径，我们一直在寻找一个神奇的抗癌“武器”来抗击癌症。有很多神奇的“武器”与我们吃什么、我们的生活方式有关，我们只需要利用这些优势就可以适当抗击肿瘤。最近在线发表在Cancer and Metastasis Reviews杂志上的一项研究中阐述了一些简单的逻辑：大多数的研究重点是预防癌症或治疗原癌肿瘤，但癌症通常扩散至邻近器官，最终导致患者死亡。因此，与以往攻击肿瘤不同，我们要控制其扩散和转移。研究人员特别侧重于抑制转移的基因。研究人员在PubMed医学研究数据库中花了很长时间，以确定营养物质和转移抑制基因的概念。大部分的人并没有在他们的研究目标定位于肿瘤转移抑制基因，Meadows说：认为这只是一个基因，但Meadows的研究，分析了转移抑制基因是何时开启或关闭的。最后，他确定出了几十种物质对许多癌症转移抑制基因有影响。他看到的物质如氨基酸、维生素D、乙醇、人参提取物、番茄类胡萝卜素的番茄红素、姜黄成分姜黄素、石榴汁、鱼油等其他影响乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、皮肤癌、肺癌和其他癌症基因表达的物质。通常情况下，物质在表观上发挥作用，也即他们将肿瘤转移抑制基因开启或关闭。因此，这些表观遗传机制受到你吃什么的影响。 Meadows说，有关饮食和营养对肿瘤转移方面的探讨是一个很新的研究领域。他的研究强调重点关注饮食和营养是如何调节转移抑制基因的。研究首先证实有很多天然化合物帮助我们身体减缓或阻止癌细胞的扩散。虽然研究表明营养素和转移抑制基因存在联系，但还需要更多研究来阐明营养素和转移抑制基因之间的关系。 最近，研究人员已经开始专注于机体环境对癌症转移的影响，你的整个身体的环境对于癌症是否会蔓延是非常重要的。论文来源：Gary G. Meadows. Diet, nutrients, phytochemicals, and cancer metastasis suppressor genes. CANCER METAST REV,doi:10.1007/s10555-012-9369-5.

环孢素A（cyclosporin A） 环孢素A属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化的细胞因子白介素-2（IL-2）的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。 目前，市面出售的环孢素A有两种：一种为进口的，为瑞士诺华制药（新山地明），其剂型主要是胶囊；另一种为国产的，其剂型有口服液和胶囊。国內已有华东医药（新赛斯平）、华北制药（田可）等多家生产厂家。药物的吸收和代谢 环孢素A依靠胆汁排泄，有肝功能障碍、胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍的患者都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。副作用 1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。 2、接近半数的患者会出现肝脏毒性。发生率与用药量密切相关。 3、其他并发症的发生率高血压41%到82%，高胆固醇血症37%，高尿酸血症35%到52%，高钾血症55%，震颤12%到39%，牙龈增生7%到43%，糖尿病2%到13%，多毛症29%到44%。用量 联合用药时：一般用药量6—8mg/kg/日，分两次服用。注意事项 1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。 2、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15-30度室温中，忌冷冻。 4、定时服药，养成良好的定时服药习惯。 5、环孢素有不同的剂型，不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换药物剂型、厂家时一定要在医生的指导下进行，以免出现排斥反应、或者药物中毒。 6、接受本药治疗的母亲不应授乳。 7、在环孢素A治疗期间，并应避免应用减毒活疫苗。 8、过敏体质者慎用注射液。 9、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。血药浓度 测定CsA血药浓度一般取谷值为参考值，即早晨服药前取血所测定的值。采用荧光偏振免疫测定的治疗范围：术后1个月内为300ng/ml左右，1～3个月内为250～300ng/ml，3～6个月内为250ng/ml左右，6～12个月内200～250ng/ml，12个月以后维持在200ng/ml左右。 需要说明的是：CsA个体差异非常大。有些患者CsA的浓度不高，却发生中毒；有些患者CsA浓度在治疗范围之内却发生排斥反应，即使同一患者，在术后的不同时间，相同的血药浓度却会产生不同的结果。所以CsA的有效浓度的制定必须个体化，必需在专科医生的指导下进行。影响血药浓度的药物 升高血药浓度的药物：雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫卓、异搏丁、尼卡地平、红霉素、交沙霉素、强力霉素、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、诺氟沙星、环丙沙星、灭吐灵、泰能、秋水仙碱 降低血药浓度的药物：苯巴比妥、苯妥英、安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶 环孢素A的治疗窗（能产生有效免疫抑制作用，又不产生副作用）很窄，它的生物利用度个体差异很大，不通过监测血药浓度既为所有的患者制订一个的用药剂量，是不可能的。因此必须通过定期监测的血药浓度，才能调整CsA的用量，发挥药物的最大作用，把药物的毒副作用降到最低。环孢素A治疗患者每次复诊均要检查血压、肾功能、血脂、血糖、血药浓度。 肾移植术后早期测定血药浓度的频率要比较高，在儿童生长发育期间，调整可影响CsA血药浓度的药物的用量时，也应频繁的监测血药浓度。

对于预防高危乳腺癌药物，既往的选择包括已明确选择性雌激素受体调节剂如tamoxifen能使乳腺癌的发生风险降低约38%，但本身的药物副作用（如子宫内膜癌，凝血异常等）和预防效率较低（5年的NNT为95,10年的NNT为56）等问题，使得还需要探索其他的预防性药物。 NCIC CTG MAP.3是一项评估依西美坦预防绝经后妇女发生乳腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验。参与国家包括美国、加拿大、法国和西班牙等。于2004~2010年共入组了4560例绝经后乳腺癌高风险女性，入组者必须有至少一项高危因素：年龄大于等于60岁；Gail风险评分大于1.66%；既往乳腺活检提示导管非典型增生或小叶非典型增生，或小叶原位癌，或既往有导管原位癌并接受了全乳切除术。 从MAP.3实验结果看，依西美坦不仅降低了65%的浸润性乳腺癌发生率，也减少了DCIS、ADH、ALH以及LCIS的发生率，这些癌前病变的减少很可能在更长的随访中转变为更明显的浸润性乳腺癌的降低，可以说依西美坦有确切的预防乳腺癌发生的作用。另外本研究在3年随访期间并未发现严重的安全问题，包括增加骨质疏松、心血管事件或其他肿瘤的发生风险。

发表于Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):522的一项针对多发性骨髓瘤患者的国际、随机、多中心III期临床试验结果显示，硼替佐米的皮下给药方式与标准的静脉给药方式疗效相当，安全性更好。 在既往接受过1-3线治疗的复发多发性骨髓瘤患者随机分为接受皮下或静脉硼替佐米（1.3mg/m2, 第1, 4, 8,11天，每21天一次）。在4周期治疗后，2种给药方式表现出相似的有效性（总缓解率43%，完全缓解率8%），但皮下给药组仅有6%的患者出现3级或以上的周围神经病变，静脉给药组为16%。皮下给药组又38%的患者出现任何级别的神经病变，而静脉给药组为53%。

复发患者, 应考虑解救化疗+自体干细胞移植。一线治疗后缓解时间的长短是预后的重要因素。其他预后不良因素还包括大包块，移植时未达到完全缓解，结外病变等。可选择方案多样，比如：DHAP, ICE, MINE, GVD, IGEV等能达到75-90%的有效率。IGEV方案：IFO 2000 mg/m2 D1+Gem 800 mg/m2 D1,4+NVB 20 mg/m2 D1+甲强龙100mg/d D1-4+美斯纳 2600 mg/m2 D1(G-CSF支持) q3w。（CR 53.8%， 对敏感复发的HL长期缓解率40-50%，对原发耐药的HL长期缓解率25-30%）在初次ASCT治疗后再次复发的病人可考虑再次行ASCT或异基因干细胞移植（Spanish GELTAMO, which found a 1-year overall survival rate of 71% and a 4-year overall survival rate of 43% in 78 heavily pretreated relapsed patients）或者抗CD30抗体(Brentuximab vedotin)其他新药：组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat，依维莫司

ABVD仍是对于各期患者最常用的标准方案，相对于MOPP疗效更好并减少了远期副反应的发生（特别是第2肿瘤和生育问题）。标准BEACOPP：Bleomycin 10mg/m2 d8+VP-10 100 mg/m2 D1-3+ADM 25 mg/m2 d1+CTX 600 mg/m2 D 1+VCR 1.4 mg/m2 D8+甲基苄肼100 mg/m2 po D1-7+强的松40 mg/m2 D1-14。强化BEACOPP：Bleomycin 10mg/m2 d8+VP-10 200 mg/m2 D1-3+ADM 35 mg/m2 d1+CTX 1200 mg/m2 D 1+VCR 1.4 mg/m2 D8+甲基苄肼100 mg/m2 po D1-7+强的松40 mg/m2 D1-14。对于预后不良的HL强化的BEACOPP可以提高疗效但但其血液学毒性较高，10年急性髓系白血病/骨髓增生异常（AML/MDS）累计发病率高，且很容易造成不孕。Standford V ：与ABVD×6相比，多柔比星和博来霉素的累计剂量非常低（150 mg/m2 vs. 300 mg/m2，30 units/m2 vs. 120 units/m2），因此能保护受孕，肺毒性和心脏毒性低。但随机临床试验显示，与ABVD相比，Stanford V的CR率较低，PFS及OS不优于或者差于ABVD放疗对于有大纵隔的患者（没有放疗的话具备复发率高达40%-50%）及化疗后没有达到CR的患者来说是需要的，但是对于除外的情况因增加并发症的发生率，对于10年OS没有好处因此价值仍有争议。

HL仍然采用AnnArbor分期，2009年NCCN指南推荐应进一步分为：（1）早期预后良好组：即Ⅰ～Ⅱ期，无B症状或纵隔大肿块；此型患者应用ABVD方案作为标准化疗方案（2）早期预后不良组：即Ⅰ～Ⅱ期伴不良预后因素，不良预后因素除了纵隔大肿块、B症状外大多数临床试验所定义还有ESR≥50、＞3个病灶、＞2个结外病灶、混合细胞型或淋巴细胞消减型、年龄≥40或50岁等纵隔大肿块；此型患者2×BEACOPP强化方案+2×ABVD方案优于4×ABVD方案；（3）晚期：即Ⅲ～Ⅳ期。Ⅲ～Ⅳ期HL的不良预后因素包括：年龄≥45岁、男性、Ⅳ期、白蛋白＜40g/L、血红蛋白＜105g/L、白细胞计数增高（＞15.0×109/L）、淋巴细胞计数减少（绝对值＜0.6×109/L或者比值＜白细胞总数的8%）。每符合一项增加1分（国际预后评分，IPS）。此型患者4周期强化BEACOPP序贯4周期基础BEACOPP方案有可能成为新治疗标准。

PET/CT是正电子发射断层成像术(Positron Emission Tomography，PET)和CT的融合技术，简言之就是在CT显像的基础上加上功能性的显影。它有什么意义呢？打个比方来说在CT的时代我们要从影像学上来判断一个淋巴结是否是恶性的只能从它的大小、形状、血供、边缘等因素来推测，但是如果能加上PET那么我们就能看看这个淋巴结的代谢是否增高（恶性肿瘤有糖代谢明显增高的特点），并且能发现一些很小的病灶。因此PET/CT在霍奇金淋巴瘤（HL）中有以下两方面重要的作用。1、分期更精确。据报道，对于淋巴结病灶，PET-CT的敏感性为92%，CT为83%，而对于结外病灶，PET-CT的敏感性分别为86%，而CT为37%。 PET-CT最终约9%的患者因疾病分期受到影响而改变了治疗方案。若患者已行全身PET-CT扫描，可无需再做诊断性CT检查。2、评价疗效指导后续治疗并判断预后。 研究发现， HL患者经1-2周期化疗后行PET-CT扫描，阳性患者的进展复发率为27%，而阴性患者仅为2.3%，前期使用ABVD的患者2周期后若PET仍为阳性换用 BEACOPP可或更高的CR率。因此，指南推荐在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）治疗的中期进行PET-CT检查，有助于判断下一步治疗，包括局部放疗等。而对于结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（LPHL）大多可能因PET阳性而分期过度，指南不推荐PET-CT用于LPHL的再分期检查。患者在全部治疗结束后进行PET-CT扫描，以评价有无残留病灶，对阳性病灶可再取活检。但不推荐PET-CT用作HL的随访检查手段。